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新式ADC药物T-DXd改写HER2变异NSCLC诊疗花式,或为更多NSCLC患者带来精确诊疗契机。
HER2是ERBB/HER眷属中的一种跨膜酪氨酸激酶受体,可通过多种信号转导阶梯调整细胞助长、增殖和分化。HER2变异可能激活卑鄙PI3K/AKT/mTOR和MEK/ERK信号通路,从而参与肿瘤的发生发展过程 [1] 。HER2算作肿瘤靶向颐养规模的要津生物象征物,针对不同HER2变异格式的药物开采已成为规模的要紧探索标的。
在非小细胞肺癌(NSCLC)颐养规模中,新式ADC药物-德曲妥珠单抗(T-DXd,DS-8201)当先开启肺癌规模ADC药物颐养先河,并成为首个在HER2突变NSCLC规模获批的靶向疗法。2024年V7版《NCCN NSCLC临床实践指南》 [2] 指出,T-DXd是HER2突变晚期NSCLC患者一线要领颐养进展后的首选后续颐养决策。2024版《CSCO NSCLC临床实践指南》[3]II级保举T-DXd用于HER2突变晚期NSCLC的后线颐养。除了HER2突变以外,2024年4月,FDA批准了T-DXd在HER2阳性(IHC 3+)晚期经治实体瘤(包括NSCLC)的符合症,并写入《NCCN NSCLC临床实践指南》,充分考据了T-DXd在HER2过抒发(IHC 3+)NSCLC中的颐养价值。同期,其他新式ADC药物、酪氨酸激酶扼制剂(TKI)类药物在HER2变异晚期NSCLC中的关系相干也在同步开展中,这些进展共同突显了抗HER2靶向药物在肺癌颐养规模的欺诈前程。
基于此,医学界肿瘤频谈特邀南京大学医学院附庸金陵病院宋勇教师解读HER2变异NSCLC规模的要紧相干进展杰出临床真理,并针对面前HER2变异晚期NSCLC的会诊近况和将来操办发表要紧不雅点,以期为临床提供更多参考与模仿。
HER2变异NSCLC颐养规模的新进展
HER2变异格式主要包括基因突变、基因扩增、卵白过抒发,在肺癌中发生率折柳为2%-4%、10%-20%、6%-35%[4]。连年来,抗HER2靶向颐养药物在肺癌规模取得了多项斥逐,尤以新式ADC药物T-DXd在HER2突变和HER2过抒发晚期经治NSCLC中的知道令东谈主防护。
表1. 抗HER2靶向药物在HER2变异NSCLC规模的相干进展概览
一、T-DXd揭开HER2突变晚期NSCLC规模抗HER2靶向颐养序幕,TKI类药物也展现出颐养后劲
·DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02相干救济T-DXd算作HER2突变NSCLC后线颐养新要领
I期临床考研初步考据了T-DXd在HER2突变晚期经治NSCLC患者中的颐养获益,II期DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02相干则进一步确证了T-DXd的优异疗效和精致安全性特征。2024年ASCO大会公布了DESTINY-Lung02相干的最终糊口分析斥逐[5],T-DXd 5.4mg/kg剂量组针对HER2突变晚期经治NSCLC,cORR为50%,中位DoR为12.6个月。况兼ORR亚组分析自大,T-DXd 5.4 mg/kg剂量组的疗效不受是否免疫经治、免疫颐养是否聚合化疗、既往系统领疗线数、基线是否伴有脑滚动的影响。中位PFS为10个月,中位OS为19个月。总体而言,最终分析的疗效数据均与初步分析斥一一致。
图1. DESTINY-Lung02相干最终糊口分析斥逐(2024 ASCO)
·DESTINY-Lung05相干为T-DXd欺诈于中国临床实践提供要紧循证依据
DESTINY-Lung05是DESTINY-Lung02相干的中国桥接临床考研,旨在评估T-DXd 5.4mg/kg在≥1线抗肿瘤颐养期间或之后疾病进展的HER2突变滚动性NSCLC中国患者中的疗效和安全性,2024年AACR大会初度报谈DESTINY-Lung05联绑缚束 [6] ,经稳固中心评审(ICR)和相干者(INV)评估的cORR均为58.3%,其中有1例(1.4%)患者取得透顶缓解(CR),41例(56.9%)患者取得部分缓解(PR);ICR和INV评估的DCR折柳为91.7%和93.1%,中位PFS折柳为未达到和10.8个月;况兼ICR评估的12个月的PFS率为55.1%。该联绑缚束考据了T-DXd在中国HER2突变晚期经治NSCLC患者中的颐养获益,进一步救济了其在中国临床中的欺诈。
图2. DESTINY-Lung05相干疗效斥逐(2024 AACR)
2023年ESMO大会公布了DESTINY-Lung01相干和DESTINY-Lung02相干的汇总分析斥逐[7],不管患者是否伴有脑滚动,T-DXd均能为HER2突变晚期经治NSCLC患者带来权贵颐养获益。其中在T-DXd 5.4 mg/kg剂量组中,32例患者基线存在脑滚动,阐述的客不雅缓解率(cORR)为46.9%,中位缓解合手续时分(DoR)为4.6个月。况兼T-DXd还知道出精致的颅内颐养效果,在14例基线伴有可测量脑滚动灶的患者中,颅内cORR为50%,中位颅内DoR为9.5个月。该联绑缚束为T-DXd在HER2突变NSCLC伴脑滚动颐养规模的欺诈增多了有劲的循证字据。
图3. DESTINY-Lung01相干和DESTINY-Lung 02相干汇总分析斥逐的颅内疗效(2023 ESMO)
当今,T-DXd如故接踵取得好意思国FDA、日本、欧盟批准上市,成为首个针对HER2突变晚期NSCLC患者的靶向疗法,并开启了肺癌规模ADC药物颐养的新篇章。况兼2024年2月4日,T-DXd用于颐养存在HER2激活突变、既往接管过至少一种系统领疗的不行切除或滚动性NSCLC成东谈主患者的符合症如故取得CDE优先审评,这意味着T-DXd行将参预中国临床实践。
·TKI类药物在HER2突变晚期NSCLC颐养规模展现前程
除了T-DXd以外,TKI类药物也在HER2突变NSCLC颐养规模进行了布局。
Neratinib是一种不行逆的泛HER TKI类药物。II期KCSG AL20-17篮子相干旨在评估Neratinib聚合曲妥珠单抗颐养重度经治HER2突变(摒除HER2扩增)实体瘤的疗效及安全性。2024年ASCO公布的最新数据自大[8],Neratinib聚合曲妥珠单抗颐养HER2突变实体瘤,总东谈主群中ORR为23.1%,中位PFS为3.42个月,中位OS为9.47个月。其中肺癌亚组中,ORR为23.53%,中位PFS为5.33个月,中位OS为9.24个月。30%的患者发生≥3级不良事件(AE);泻肚是最常见的AE(77.5%),10例发生3级泻肚,3例因泻肚停用Neratinib。
BAY 2927088是一种口服、可逆的HER2/EGFR-TKI药物。I/II期SOHO-01相干旨在评估BAY 2927088后线颐养HER2突变NSCLC患者的疗效和安全性,2024年ASCO更新了SOHO-01相干剂量膨大部分的数据[9],ORR为70%,DCR为82%,中位PFS为8.1个月。41%的患者发生3级AE,2.9%的患者发生4级AE,5.9%的患者发生5级AE(1例全身健康景况恶化,1例呼吸凄惨);29%的患者剂量减少,24%的患者剂量中断,8.8%的患者由于药物关系AE远离颐养。
Zongertinib是一种高度选用性共价市欢在HER2酪氨酸激酶域(TKD)的新式TKI,Ia/Ib期Beamion LUNG-1临床考研旨在探索Zongertinib单药颐养HER2变异晚期实体瘤患者的最大耐受剂量(MTD)、剂量终了性毒性(DLT)及初步疗效。2024年ASCO大会公布了Ib期联绑缚束[10],其中部队1共纳入42例HER2突变晚期经治NSCLC患者,中期分析自大,安全性方面,任何级别TRAE及≥3级TRAE折柳为67%和10%,最常见不良响应为泻肚(G1/G2/G≥3;24/5/0%)。未发生AE导致的颐养中断。疗效方面,ORR和DCR折柳为74%和91%。
这些新式药物的关系相干进展进一步丰富了HER2突变NSCLC颐养规模的循证字据,或为后续更多相干探索奠定表面基础。
二、T-DXd颐养HER2过抒发晚期NSCLC疗效权贵,已获批成为首个特定靶向疗法
除了HER2突变以外,HER2过抒发也渐渐成为晚期NSCLC颐养规模经过疗效考据的生物象征物。这主若是基于T-DXd在HER2过抒发晚期NSCLC中的颐养突破。在DESTINY-Lung01相干HER2过抒发(IHC 3+或IHC 2+)部队中,根据《Lancet Oncology》公布的最新斥逐[11],41例患者入组部队1A(T-DXd 5.4mg/kg剂量组),经ICR评估的cORR为34.1%(2例CR和12例PR),DCR为78.0%,中位DoR为6.2个月,中位PFS为6.7个月,中位OS为11.2个月。其中IHC 3+东谈主群,自大出更优的疗效,福建兄妹cORR为52.9.%,中位PFS为7.5个月,中位OS为12.5个月。该联绑缚束为T-DXd在HER2过抒发规模的进一步相干探索提供了要紧的循证救济。
图4. DESTINY-Lung01相干过抒发部队的疗效斥逐(《Lancet Oncology》)撸撸射
DESTINY-PanTumor02是T-DXd在HER2抒发晚期经治泛瘤种(包含NSCLC)中开展的II期临床考研,基于该联绑缚束[12],2024年4月5日,FDA加快批准T-DXd用于已接管过系统性颐养以及莫得更多颐养妙技的不行切除或滚动性HER2阳性(IHC 3+)实体瘤。这些进展共同彰显了T-DXd在HER2过抒发NSCLC中的强大颐养后劲,古典武侠校园春色也象征着HER2过抒发(IHC 3+)NSCLC颐养规模取得了里程碑式的关键突破。
三、新式药物在HER2扩增晚期NSCLC中的总体布局尚不庸碌,将来仍待进一步探索
与乳腺癌、胃癌不同,从面前的联统统据来看,HER2扩增关于NSCLC的预后价值尚不解确。当今围绕HER2扩增NSCLC的相干探索总体并不庸碌。诸如T-DM1、SHR-A1811、A166等也仅布局包含NSCLC的HER2变异(含HER2扩增)晚期实体瘤,RC48在HER2变异(含HER2扩增)晚期NSCLC中的相干尚处于招募中。将来关于HER2扩增NSCLC的颐养计谋仍待进一步潜入探索与相干。
内行点评
HER2变异NSCLC存在未被闲散的需求,T-DXd草创颐养新花式
HER2突变如故明确为NSCLC的脱手基因突变,我国HER2突变NSCLC发生率为4.3%[13]。HER2突变多见于腺癌或腺鳞癌、不抽烟者或女性[14,15],是疾病的不良预后要素。况兼HER2突变肺癌脑滚动发生率较高,稀有据标明[16],47%的HER2突变肺癌患者在会诊时(19%)或颐养期间(28%)伴发脑滚动。外显子20插入突变是HER2突变的主要突变类型,占腺癌患者比例达83.9%[17]。
既往在肺癌规模中的抗HER2靶向药物主要汇集在单克隆抗体、小分子TKI类药物,但从关系相干进展上看,针对HER2突变晚期经治NSCLC患者,其ORR约为20%-30%,中位PFS约为3-6.9个月[18],举座获益仍待进一步提高。既往由于贫乏针对性靶向疗法,HER2突变NSCLC主要参考脱手基因阴性患者的颐养模式,但患者在一线要领颐养进展后,后续决策以化疗为主,其疗效及安全性并不睬思。且稀有据标明,实在寰球中化疗±免疫/抗血管生成药物以及TKI类颐养HER2突变NSCLC,其≥2线颐养的ORR约为10%,中位PFS约为3-4个月[19-21]。总体而言,HER2突变晚期NSCLC后线颐养仍存逆境,亟待探索新式颐养计谋。
凭借在DESTINY-Lung系列相干中的惊艳知道,T-DXd见效冲破HER2突变晚期经治NSCLC颐养困局,为后线颐养患者带来前所未有的ORR和PFS获益,成为当今首个且惟一获批HER2突变NSCLC符合症的ADC药物,并取得国表里指南共同保举。2024版《CSCO NSCLC临床实践指南》[3]将T-DXd的保举等第由2023版的III级普及至II级,这一变化充分详情了T-DXd在HER2突变晚期NSCLC中的后线颐养价值。如今T-DXd的符合症如故取得CDE优先审评,并有但愿在本年阐发获批,为更多中国HER2突变晚期NSCLC患者带来后线颐养新选用。值得强调的是,关于基线伴有脑滚动这类预后差、颐养难度大的HER2突变NSCLC患者,T-DXd能带来突破性颅内颐养获益,与颅外获益水平具有一致趋势,进一步展现出其广袤的颐养后劲。但算作大分子药物,T-DXd在HER2突变NSCLC伴脑滚动患者中的欺诈,将来还需更多字据能够立时对照临床考研的证实。
此外,在HER2突变NSCLC中,T-DXd还布局了III期DESTINY-Lung04相干,即T-DXd单药对比铂类+培好意思曲塞+帕博利珠单抗一线颐养佩戴HER2外显子19或20突变的局部晚期或晚期NSCLC患者的疗效和安全性,期待该阳性联绑缚束进一步丰富HER2突变晚期NSCLC患者的一线颐养选用。同期咱们也欢悦地看到,在HER2突变NSCLC颐养规模,新式HER2-TKI类药物如故崭露头角,将来也有望进一步丰富临床颐养决策。
在HER2过抒发NSCLC颐养规模,T-DXd如故获批用于HER2过抒发(IHC 3+)晚期经治实体瘤(含NSCLC)的颐养,当今《NCCN NSCLC临床实践指南》[2]如故将T-DXd更新到晚期NSCLC二线颐养决策中(不管是否接管过免疫颐养),况兼在脚注中增多“仅适用于HER2过抒发(IHC 3+)患者”的样式,而这一更新则是基于DESTINY-Lung01相干过抒发部队的优异疗效数据。咱们慑服将来跟着更多疗效考据斥逐的显露,HER2过抒发NSCLC颐养规模也将开启新的颐养篇章。而比较之下,HER2扩增NSCLC的颐养进展较为沉着,将来仍需更多潜入探索,进一步拓宽HER2变异NSCLC获益东谈主群规模。
精确诊疗期间,理会HER2变异NSCLC会诊近况和将来操办
NSCLC已缓缓参预精确诊疗期间,精确检测匹配精确疗法将有助于普及肿瘤患者糊口率。2024年第7版《NCCN NSCLC临床实践指南》指出,保举检测EGFR/ALK/ROS1等脱手基因,其中包括了ERBB2(HER2)基因突变[2]。2024版《CSCO NSCLC临床实践指南》II级保举, HER2扩增/突变可通过单基因检测本领或二代测序本领(NGS)等在肿瘤组织中进行[3]。检测时机方面,我国的两项共鸣《NSCLC HER2变异临床诊疗实践内行共鸣》、《NSCLC HER2变异检测共鸣》均保举,HER2突变应尽早与EGFR/ALK/ROS1等同步检测[16][22]。
在检测方式上,NGS是检测HER2突变的金要领[23]。《NSCLC HER2变异临床诊疗实践内行共鸣》[22]热烈保举HER2突变检测优先接管NGS;当NGS不行实时,保举HER2突变检测可接管其它本领(ARMS-PCR、ddPCR和Sanger测序)。经过多重考据,好意思国FDA如故批准Oncomine Dx检测(ODxT)算作T-DXd的奉陪会诊器具,用以识别HER2突变NSCLC。而这一批准主若是基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02两项联绑缚束。
在检测样本选用上,组织检测应算作HER2突变NSCLC的优选,而轮回肿瘤DNA(ctDNA)检测则可算作灵验补充妙技。《NSCLC HER2变异临床诊疗实践内行共鸣》[22]热烈保举HER2检测样本优先接管肿瘤组织标本(手术、活检标本等);同期保举HER2检测样本可接管液体活检标本。
关于HER2过抒发NSCLC,既往因贫乏针对性疗法,HER2抒发的检测并不受规模学者趣味。当今临床实践中NSCLC HER2抒发检测尚无斡旋要领,举例中国《NSCLC HER2变异临床诊疗实践内行共鸣》[22]指出,针对IHC 2+病例,需要进一走路ISH检测或更换标本检测以阐述其HER2过抒发状态,这与乳腺癌或胃癌中HER2检测历程一致;而中国《NSCLC HER2变异检测共鸣》[16]并未条款IHC 2+患者进一步欺诈ISH检测其基因扩增状态,这主若是接头到ISH扩增NSCLC病例中,IHC 2+患者较少,况兼IHC 2+病例关于ISH检测的明锐性较差。NSCLC规模尚贫乏斡旋指引HER2抒发检测与判读的法子,DESTINY-Lung01相干过抒发部队和DESTINY-PanTumor02相干中针对HER2抒发(IHC 3+和IHC 2+)病例的会诊均参考《ASCO/CAP 胃癌HER2检测指南》,根据IHC检测斥逐判读HER2卵白抒发状态,关于IHC 2+患者,未进一步使用DNA扩增水平的考据[11,12],与中国《NSCLC HER2变异检测共鸣》的保举主见一致。跟着T-DXd在HER2阳性(IHC 3+)实体瘤(含NSCLC)中符合症的获批,NSCLC中HER2抒发的精确检测日益要紧,将来需要更多循证字据明确其检测与判读要领,并达陋习模共鸣。
总之,以T-DXd为代表的新式抗HER2靶向药物合手续改写着HER2变异晚期NSCLC的诊疗花式。算作在HER2突变晚期NSCLC颐养规模首个获批的靶向疗法,T-DXd在临床欺诈中展现出广袤前程。此外,在研的新式HER2-TKIs也自大出颐养的后劲。奈何鼓励HER2突变检测的法式化与历程化发展,是面前规模学者濒临的要紧问题。同期,鉴于T-DXd在HER2过抒发NSCLC中展现出积极疗效,HER2抒发检测或有望参预NSCLC临床实践,这也对制定斡旋的HER2抒发检测和判读要领惨酷了条款。操办将来,咱们期待在精确会诊的坚实基础上,HER2变异NSCLC的颐养能迈向愈加精确和高效的新纪元。
内行简介
宋 勇
教师 主任医生 博士生导师
南京大学医学院金陵病院呼吸与危重症医学科
中国药科大学附庸南京天印山病院胸部肿瘤中心
南京大学呼吸病学相干所长处
中华医学会呼吸病分会委员
江苏省医学会呼吸病分会主任委员
江苏省医生协会呼吸分会候任会长
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
《Translational Lung Cancer Research》杂志(SCI收录)主编、《中华医学杂志》编委
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